Chiusa la stagione del Fortebraccio a Perugia, si apre quella dei Baglioni. I primi rappresentanti della famiglia citati nelle cronache cittadine risalgono al XIII secolo, ma il ritorno in città dei paladini è legato al Malatesta che rientrò in Perugia al seguito di Fortebraccio, sanando la sua posizione di fuoriuscito. Secondo le cronache fu il primo ad entrare in città dopo la battaglia di Sant'Egidio e l'ultimo ad abbandonare il campo dopo lo sfortunato assedio dell'Aquila. Malatesta I Baglioni morì a Spello nel 1437 e venne tumulato a San Francesco al Prato, fra le spoglie di Biordo Michelotti, colui che gli aveva tolto la patria, e Fortebraccio da Montone, colui che glie l'aveva restituita.
La signoria dei Baglioni ha per capostipite Braccio I Baglioni, nato nel 1419 da Malatesta I e da Giacomina, sorella del Fortebraccio. Prestò la sua opera al soldo di Firenze prima e del pontefice poi, presso il quale accumulò onori e gloria. Acquisì grande autorità nei confronti della magistratura perugina, ma operò sempre con cautela senza privare mai il popolo delle sue istituzioni, governando come un principe, pur senza averne il titolo.
Morì all'età di sessant'anni, nel 1479, passando la signoria ai fratelli Guido e Rodolfo, poiché il suo unico figlio, Grifone, morì in battaglia a Ponte Riccioli di Cantiano.
I due successori erano di indole del tutto diversa: molle e fatalista Guido, impavido e impulsivo Rodolfo.
In quel tempo, il vero ispiratore e "tutore" della politica della città di Perugia, era Lorenzo De' Medici, che in virtù di una politica consacrata all'equilibrio, teneva in grande considerazione l'importanza di avere quella repubblica inserita fra la Signoria di Firenze e la Chiesa. La signoria di Guido e Rodolfo venne perciò avallata sia dai Medici, sia dal pontefice, affidando ai due Baglioni il compito di reggere la città con eguali responsabilità.
Fin dai primi anni della loro signoria, la situazione interna apparve insostenibile, caratterizzata da liti e risse sempre più violente che spesso sfociavano in veri e propri delitti, di cui rimanevano vittime ora esponenti dei Baglioni, ora degli Oddi, ora dei Ranieri, le famiglie in eterna competizione per la supremazia. Neanche l'intervento del papa Sisto IV riuscì a porre un freno ai numerosi episodi di vendetta privata cui era possibile assistere con cadenza quasi quotidiana. Meno che mai la signoria dei due Baglioni, Guido e Rodolfo, si dimostrò in grado di limitare tali episodi, che anzi spesso vedevano protagonisti membri della famiglia stessa.
Le divisioni fra i nobili perugini giunsero al culmine intorno alla metà del XV secolo, quando si crearono due vere e proprie fazioni, l'una facente capo a Firenze, l'altra al papa.
Le due famiglie più in odio fra loro erano quelle degli Oddi e dei Baglioni. La situazione era sul punto di precipitare da un momento all'atro, cosa che puntualmente accadde il 30 ottobre del 1488.
All'ennesimo accenno di tafferuglio i Baglioni si barricarono all'interno dei propri possedimenti, nel pieno centro di Perugia, controllando dalle feritoie l'intero tratto che va dalla Fontana Maggiore all'attuale piazza della Repubblica (l'odierno corso Vannucci). Agli Oddi non riuscì l'impresa di sorprenderli nelle loro abitazioni tramite l'apertura concordata di un ingresso in via della gabbia, e furono costretti a darsi alla fuga e ripiegare fuori città, dopo essere stati bersagliati dai colpi inferti dalla famiglia rivale..
Tutto ciò portò Perugia sull'orlo di una crisi sul fronte dei rapporti diplomatici con il papa, sanati solamente grazie all'ennesimo intervento di Lorenzo il Magnifico. Fu quindi opera sua se la situazione tornò distesa fra Perugia ed il Pontefice Innocenzo VIII, mentre l'odio fra i Baglioni e gli Oddi rimase a covare sotto la cenere, fra sortite tentate e accenni di scaramucce nei pressi delle mura.
Nel 1492 Perugia perse in un colpo solo i due potenti protettori, allorché fra aprile e giugno scomparvero sia Lorenzo De' Medici, sia Innocenzo VIII. Il successore, Alessandro VI, ebbe però meno tempo da dedicare alle beghe perugine, dovendo far i conti con la discesa in Italia di Carlo VIII, per difendersi dalla quale, scelse di rifugiarsi proprio a Perugia, entrando in città nel 1495 accompagnato da sedici cardinali e una quantità imprecisata di vescovi. Quando Carlo VIII concluse la sua avventura lungo l'intera penisola, Alessandro VI tornò serenamente a Roma, lasciando nuovamente Perugia nell'intricata trama delle fazioni locali.
Gli Oddi soprattutto non si rassegnarono al loro destino, cercando sempre di ricostituire un'armata in grado di forzare la resistenza dei Baglioni. Radunati circa seimila uomini, il 3 settembre entrarono nottetempo in città, corrompendo uno dei Dieci dell'Arbitrio, Lodovico degli Armanni, il quale favorì la rivolta facendo trovare spalancati due degli ingressi alla città. Il tentativo però non ebbe migliore sorte dei precedenti e fu sedato nel sangue, con il risultato di rafforzare ulteriormente il potere dei Baglioni.