Di fronte al rafforzamento del Collegio delle Arti, si instaurò un clima di crescente instabilità. Sono gli anni dell'elezione perugina di Clemente V, dopo un conclave durato ben undici mesi, della traslazione della sede pontificia ad Avignone.
Nel bel mezzo di continue baruffe e liti fra signorotti, dello smarrimento delle istituzioni ecclesiastiche, l'alleata più fedele della chiesa nella penisola sembrava essere proprio Perugia, la quale non cessa di rivendicare la propria appartenenza alla parte guelfa fronteggiando chiunque minacci l'autorità papale. Il sogno recondito era quello di combattere al fianco del papa per ottenere la tanto agognata indipendenza assoluta.
Proprio in questa atmosfera sorsero una schiera di personaggi che, fra fazioni e famiglie, fra ribellioni e congiure, attirarono su di loro un certo consenso personale, anticipando l'era delle signorie.
Uno di questi è Ruggero D'Andreotto, uomo d'armi saggio e coraggioso, ma anche Boldrino da Panicale, apparentemente capitano leale, ma spietato taglieggiatore, e Biordo Michelotti, anch'egli capitano, esperto oratore e diplomatico.
Quest'ultimo in particolare, fu il primo "Signore" di Perugia, anche se evitò con cura di farsi proclamare formalmente tale. I Priori chiedono preliminarmente il suo parere, gli stranieri si consultano regolarmente con lui prima che con il Comune, assumendo così un ruolo che soltanto più tardi riceverà una definizione più precisa.
Il sogno di Biordo è quello di far recuperare a Perugia i fasti del tempo andato, per la qual cosa combatte e riconquista, fra gli altri, i castelli di Assisi e di Castiglion del Lago.
Le sue azioni intimorirono i Magistrati che si sentivano minacciati dalle sue gesta, mentre il papa lo considera nient'altro che un pericoloso avventuriero.
La sua popolarità sempre crescente, lo portò alle nozze con Giovanna Orsini, ma lo pose anche in odio ad un'altra famiglia perugina, i Guidalotti. Circa un anno dopo il suo sfarzoso matrimonio, alcuni membri della casata lo raggiunsero nella sua residenza di Porta Sole tendendogli un agguato e lo uccisero, molto probabilmente convinti di avere il popolo dalla loro parte. I perugini al contrario insorsero contro di loro, uccidendo svariati membri della famiglia, cacciando i loro amici e saccheggiando le loro abitazioni.
Non si può dire se le gesta di Michelotti lo avrebbero portato a sopprimere le istituzioni, ma di certo la sua esperienza portò Perugia alla ribalta delle cronache, preparando il terreno all'avvento del principato di Braccio di Montone, alla signoria dei Baglioni e, in un senso più ampio, traghettò la città dall'epoca medievale a quella rinascimentale.