Ai tempi in cui il bacino del lago Trasimeno si estendeva anche alle vallate vicine, il fiume Tevere fu testimone della discesa di un popolo che armato di lance, spade, archi e frecce di bronzo, scacciò le genti primitive che vivevano nella valle in grande arretratezza.
Gli Umbri fondarono Perugia ai bordi di una sorgente d'acqua, chiudendo il colle entro massi e recinzioni di legno e vivendo in tali condizioni fino al VII secolo a.C.
Nel frattempo ebbe inizio la lenta ma costante espansione degli etruschi, un processo durante il quale i due popoli entrarono in contatto tramite pacifici scambi commerciali, alternati a periodi di guerra aperta, alimentando una fase di integrazione che si concluderà con il ritiro degli Umbri sul lato sinistro delle sponde del Tevere.
La vita sociale dei due popoli era organizzata in modo sostanzialmente diverso, con gli Umbri dediti quasi esclusivamente all'agricoltura, e gli Etruschi dediti alla navigazione, alla mercanzia e all'artigianato.
All'interno della confederazione etrusca, la città di Perugia divenne un centro di grande importanza, proprio per la posizione di contatto con le genti umbre.
La grandezza della città è testimoniata non solo dai numerosi siti ipogei che la circondano, ma anche dalla possente cerchia di mura che difese Perugia fino al medioevo. Sulla base di tali indicazioni gli storici hanno calcolato che Perugia potesse ospitare fino a quarantamila abitanti.
Per secoli la civiltà etrusca fiorì incrementando artigianato, scambi e commerci, fino all'inevitabile impatto con l'espansione romana, iniziata anch'essa gradualmente e ricalcando per sommi capi il modello attraverso cui gli Etruschi soppiantarono gli Umbri. Ma la civiltà etrusca sorta intorno alla città di Perugia era molto progredita, e Roma impiegò molto tempo prima di avere definitivamente la meglio. Perugia fu una delle ultime città etrusche ad essere sottomessa. Le battaglie si susseguirono con alterne vicende a partire dal 310 a.C., per finire intorno al 308 a.C., anno in cui l'Etruria entrò definitivamente nell'orbita di Roma.
La Dodecapoli etrusca era caratterizzata da una grande libertà ma scarsa coesione interna, cosicché ogni città ebbe l'opportunità di decidere se continuare a combattere per la propria indipendenza o stringere alleanza con Roma.
La nascente capitale si scontrò ancora molte volte con la città di Perugia, entrando in contatto anche con le legioni guidate da Tarquinio Prisco e Servio Tullio, curiosamente due personaggi di sangue etrusco.
Alle tregue fecero seguito altre guerre che coinvolsero anche i Galli, chiamati dagli etruschi e dagli Umbri, a difesa della comune indipendenza, incassando però sconfitte che si risolvevano regolarmente in tregue di varia durata.
In questa fase l'espansione di Roma procede ancora a rilento, poiché la politica non è tanto quella di realizzare annessioni vere e proprie, quanto di stringere alleanze più fedeli possibili.