Nel XIII secolo la nota dominante della vita politica perugina è la guerra con Assisi. Un primo scontro si ebbe nel 1202, quando nell'autunno i due eserciti si scontrarono fra il Tevere e Collestrada. I perugini riuscirono a sconfiggere l'esercito di Assisi, rinchiudendo numerosi prigionieri nelle carceri, fra i quali si trovava anche il giovane Francesco, figlio di Pietro di Bernardone.
Nello stesso periodo si susseguono le annessioni delle città limitrofe da parte di Perugia. Città di Castello nel 1180, Gubbio nel 1183, Città della Pieve nel 1188, Assisi e Todi nel 1208. Il perugino divenne un territorio esteso, che andava dai due Ducati di Toscana al Ducato di Spoleto, esercitando una potente attrazione nei confronti delle città minori, desiderose di porsi al riparo di un governo forte del proprio esercito e dei propri commerci.
Intanto il 26 luglio 1216 moriva proprio a Perugia papa Innocenzo III, giunto in città per sanare alcuni contrasti insorti con Città di Castello e Gubbio. Il conclave si tenne proprio a Perugia, dove si riunirono diciannove cardinali ed elessero come nuovo papa il romano Cencio Savelli, che prese il nome di Onorio III. Da allora Perugia divenne una delle sedi privilegiate del papato, essendo un rifugio molto più sicuro della capitale, sempre in balia delle lotte baronali.
Gli eventi favorirono quindi una più stretta adesione della città alla causa guelfa e la trasformazione in un centro di gravitazione internazionale, grazie anche alla presenza nel territorio della predicazione di Francesco d'Assisi.