In seguito alla divisione fra Impero Romano d'Oriente e d'Occidente, Onorio, figlio del grande Teodosio, volle trovare una capitale più sicura di quanto non fosse Roma. Scelse Ravenna, più vicina a Costantinopoli e meglio difesa dalle paludi. Perugia si trovò così a metà strada fra Roma, l'antica capitale, e Ravenna, con le due città unite da una fascia territoriale solcata dalla via Amerina, di cui Perugia divenne baluardo e stazione intermedia.
Ma le continue invasioni che scuotevano l'Italia, si ripercuotevano anche nelle zone più periferiche, determinando un generale impoverimento e uno scadimento delle condizioni minime di esistenza. Uno dei periodi più bui coincise con il regno di Odoacre, terminato nel 493, al quale successe Teodorico.
Teodorico tentò in ogni modo di risollevare le popolazioni da una condizione di prostrazione, ripristinando molte decadute istituzioni romane, incentivando l'agricoltura, e in Umbria in particolare, prosciugando le paludi nella valle di Spoleto.
Il dominio ostrogoto in Italia terminò quando sul trono di Costantinopoli salì Giustiniano, con l'intento di recuperare all'Impero le terre che i barbari avevano sottratto al domino di Roma. L'opera di riconquista venne portata avanti in larga misura dal suo generale più valoroso, Belisario, il quale riconquistò la Calabria, la Sicilia e la Campania, entrando a Roma nell'anno 538, mentre sul trono di Ravenna sedeva Vitige, un monarca tutt'altro che illuminato.
Belisario mandò ad occupare Perugia il suo capitano più eccellente, Costantino, il quale ricevette l'incarico di riconquistare anche le città di Narni, Spoleto e altri centri della Toscana. Vitige, temendo che l'azione potesse condurre alla riunificazione dei due imperi, mandò un esercito che marciò contro Costantino alla volta di Perugia, senza però riuscire a stringere d'assedio la città. Costantino attese l'arrivo delle truppe dell'imperatore schierandosi nella pianura sottostante, sconfiggendo l'esercito, catturando i suoi capitani e spedendoli in catene a Roma rimettendoli al giudizio di Belisario. Vitige da Ravenna mandò un secondo esercito che puntò dritto verso Roma, anch'esso sconfitto da Belisario, il quale questa volta occupò Ravenna e fece prigioniero Vitige, recapitandolo come trofeo vivente a Giustiniano nella città di Costantinopoli.
Dai tempi della restituzione di Perugia da parte di Belisario e da Costantino all'Impero Romano d'Oriente, si può quindi dire a ragione che la città rimase quasi ininterrottamente sotto l'influsso di Costantinopoli.
Nell'anno 541 appare sulla scena politica uno fra i monarchi più discussi, Totila, re degli ostrogoti che si oppose con tutte le sue forze al tentativo di Giustiniano volto a riunificate l'Italia sotto il suo possesso.
Dopo una serie di schiaccianti successi, Totila riuscì per ben due volte nell'ardua impresa della conquista di Roma, nel 546 e nel 550, pur non riuscendo a tenerla molto a lungo. Per liberare Roma dal secondo assedio Giustiniano affidò il proprio esercito a Narsete, il quale entrò in Italia attraverso i Balcani, evitando le difese gotiche e puntando dritto verso Roma. Totila fuggì da Roma, ma venne bloccato in Umbria dall'esercito di Narsete, nel 552, quando, durante una sanguinosa battaglia, l'esercito di Giustiniano riportò una schiacciante vittoria nei pressi di Gubbio e Gualdo Tadino. Totila, malamente ferito, morì in territorio marchigiano.
In tutto il regno dei goti in Italia durò sessantaquattro anni, dal 489 al 553, al termine dei quali si ebbe un periodo di relativa tranquillità, seppur breve (una ventina d'anni circa).