Perugia fu ascritta fra i Municipi romani, ovvero quelle schiera di città che riconoscevano il dominio romano, ma eleggevano i propri magistrati e votavano le proprie leggi, coltivando al fianco dei nuovi, anche gli antichi usi.
Uno dei primi episodi che la vide protagonista durante questa fase, fu nell'ambito della guerra civile (41-40 a.C.) scoppiata fra Marco Antonio ed Ottaviano, allorché quest'ultimo si trovò a dover racimolare ingenti somme per ricompensare i veterani che avevano combattuto nella battaglia di Filippi. Le ingenti confische operate in Etruria per reperire fondi da destinare a tale scopo, crearono un'ondata di malcontento contro di lui, sulla quale fece leva il suo rivale, Lucio Antonio.
La vendetta di Ottaviano fu tremenda, allorché con il suo esercito seguì Lucio Antonio fino alle porte di Perugia, all'interno della quale si era rifugiato. L'assedio fu lunghissimo e terminò solamente quando Lucio e la popolazione si arresero stremati dalla fame.
Lucio Antonio ebbe salva la vita, ma l'intera aristocrazia locale fu mandata a morte e la città devastata dalle fiamme.
Migliore fortuna ebbe la città al tempo di Antonino Pio, durante il quale conobbe un fiorente periodo dovuto ad abbellimenti urbanistici, creazione di ritrovi pubblici, restauri.
Per il resto la vita perugina non subì enormi stravolgimenti in epoca romana. La città non conobbe l'importanza di Assisi, Spoleto, Gubbio e di altre città umbre che si trovavano lungo la via Flaminia. Risultò molto più utile durante gli assedi dei barbari grazie alla posizione e alle possenti mura, che in tempo di pace per commerci e scambi di ogni genere. E' testimone di questa marginalità la quasi totale mancanza di grandi edifici privati, fori, tempi e teatri.